Die Serie handelt von den Brüdern Sam und Dean Winchester. Vor 22 Jahren wurde die Mutter der Brüder von einem Dämonen in einem Flammenmeer getötet. Ihr Vater, ein Dämonenjäger, zog die beiden eigenhändig auf, wobei er oft auf Reisen war und es Dean überließ, sich um Sam zu kümmern. Als Sam erwachsen wurde, kehrte er der Familie den Rücken und ging aus College. Jahre später wird Sams Freundin auf die gleiche Weise wie seine Mutter getötet und zusammen mit seinem Bruder Dean sucht er nach ihrem Vater, der auf einem Jagdtrip verschwunden ist. Die beiden durchreisen die USA auf der Suche nach Legenden und Schauergestalten, um diese zu bekämpfen. Dabei bekommen sie es mit einer Menge von grausamen Wesen zu tun und schlagen sich so durch. Was steckt hinter diesem Feuerdämonen, der die Winchester Familie bedroht? Wo steckt ihr Vater? Warum scheinen immer mehr Dämonen die Menschheit aufzusuchen? Fragen über Fragen...

Staffel 1: Die Winchesters durchstreifen Amerika und die Folgen befassen sich mit bekannten Legenden und Wesen. Zum Ende der Staffel wird der Rote Faden stark in die Hand genommen und das Finale endet mit einem großem BUMM.

Staffel 2: Hier wird mehr auf die zwei Brüder eingegangen. Was treibt sie an? Wie stehen sie zu den Dingen, die bisher passiert sind? Der Rote Faden wird weiter gesponnen und die beiden geraten immer mehr in die Schußlinie der Dämonen. Aber was für ein Plan verfolgen die Dämonen wirklich? Und was haben Sams Visionen damit zu tun?

Staffel 3: Etliche Dämonen sind aus der Hölle entkommen und nun liegt es an Sam und Dean diese zu bekämpfen. Desweiteren erscheint nach der halben Staffel ein weiterer mächtiger Dämon: Lilith. Der Haupteil der Handlung beschäftigt sich aber mit Deans Deal aus der zweiten Staffel, mit dem er Sams Leben gerettet hat. Dean hat nur noch ein Jahr zu leben, was zu vielen Situationen führt bei denen die Charaktere noch mehr Tiefe erhalten.